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文│廖联明
编辑│陈圆圆
审校│汤红明
廖联明 副研究员
福建医科大学协和医院中心实验室副研究员，硕士生导师。主要从事临床科研设计的教学和干细胞研究。为中华医学会医学工程学分会干细胞工程专业委员会委员、《中华细胞与干细胞杂志》《中国临床药理学杂志》编委、《医药经济报》国际新药研究信息特约撰稿人。主持或参与国家级、省部级课题研究 8 项，发表论文 100 余篇，其中干细胞相关的临床研究论文在Bone Marrow Transpl、Leukemia、Diabetes、JAMA、J Clin Oncol、Cytotherapy 等期刊上发表。
干细胞是各国在生命科学前沿最重视的领域之一，受各国政府政策优先支持，尤其是我国各级政府对干细胞研究领域的研究支持力度一直很大。目前美国、欧洲、加拿大、韩国等国家已经有干细胞产品上市，而我国虽然临床研究数量和美国相近，在全球保持着绝对领先的优势，但目前还没有干细胞产品上市。而日本、印度、伊朗在干细胞治疗领域崛起迅速，可能在临床应用方面走在我国前面。为保持我国在干细胞领域的领先地位，除了在临床研究上继续保持目前的发展势头外，在产品转化方面更要加大力度。1期临床试验作为干细胞产品临床转化的关键步骤，其主要目标是评估安全性。1期临床试验或First-in-human Clinical trial （FIH试验——首次人体试验）可为临床应用提供有价值的数据，但在设计干细胞的早期临床试验时要充分考虑新药研发的一般原则和干细胞的特殊性，如干细胞的特征、给药方法的可行性、干细胞的生物活性、初步的有效性等。早期的临床试验主要是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据，包括最小有效剂量、剂量-效应关系、给药途径的可行性等，因此临床试验方案的设计十分重要，需要统筹考虑各方面因素。临床试验的起始剂量是关键。然而像小分子药物那样使用异速放大方法（allometric scaling），借由小动物身上的给药剂量推测出人体的给药剂量，对干细胞可能并不精确。建议尽可能参考干细胞药物的既往临床数据，即使给药途径不同，也可作为一项依据，间接证明试验的起始剂量的安全性。对于预期毒性很弱的干细胞，则要探索其产生最大生物效应和治疗潜力的剂量。大多数干细胞移植的早期试验都选择单次给药。细胞药物与小分子药物的区别在于小分子药物在体内的代谢消除是有规律可循的，然而细胞药物的情况却相对来说复杂很多。活细胞移植进入体内后，还可能在体内增殖，难以预测准确的作用时间，因此要严格控制给药次数及间隔时间。如果以前没有用药经验，建议采用交错剂量设计(Staggered dosing approach)。交错剂量设计可以使处于药物未知副作用风险中的受试者数量最小化。治疗组可以从最低剂量开始依次完成，在提高剂量之前应对数据进行审查。交错剂量设计主要为了确保急性和亚急性不良事件都能被监测到。此外，在选择交错剂量设计的间隔时间时，应考虑产品生物活性的持续时间。干细胞要最大限度地发挥细胞疗效必须考虑给药途径，根据不同的疾病选择给药方式。除了常用的静脉给药外，已报道的给药方式包括椎管内（渐冻人）、颈动脉（中风）、肌肉（下肢缺血）、冠脉（心梗）给药等。干细胞来源可分为自体或异体来源。自体来源干细胞即细胞从供体自身采集获得，且后期也仅供其自身使用。异体来源干细胞则是来自正常健康的捐赠者，可批量生产，供多人使用。相较而言，自体来源的干细胞存在更多的不确定性——其增殖能力以及细胞功能受到供体本身的影响，不同年龄、身体状况的供体来源的干细胞，功能有可能千差万别，这将为后续临床试验的结果分析引入不确定因素。且自体来源干细胞的生产和制备耗时较长，期间难以保证供体的健康状况依然满足该临床试验的入组标准，因此需要给这种类型的受试者预留一套方案，或制定一套独立的标准，规定什么类型的患者才能给予干细胞治疗。FIH试验有潜在的非预期副作用风险，因此选择合适的患者非常重要。干细胞治疗的临床试验受试者群体的选择，应重点考虑细胞治疗潜在的风险、收益以及完成研究目标这三者之间的平衡。由于干细胞治疗的临床试验可能会存在持续性或永久性副作用，包括侵入性的给药途径所造成的风险。由于这些风险的存在，相对于健康志愿者而言，病情严重的患者更适合进行此项试验。一方面，病重的患者出于对自身情况的考虑，他们更愿意去冒险尝试临床试验；另一方面，这也降低了健康志愿者的暴露风险。然而，病情严重的患者本身存在很多不可控因素，如患者可能会出现与病情进展相关的不良事件，这无疑会增加干细胞治疗的疗效及安全性数据解析的难度。因此，FIH试验的受试者最好是那些预后可预测、暂无可行的治疗手段以及在病情恶化或死亡之前有足够的时间进行疗效评估的患者。同时，这些患者最好具备详细的诊疗记录，方便追溯其病史及后期的随访等。FIH试验中的监测范围，包括药物的用药错误，急、慢性中毒病例报告，与其他类别药物、食品合并使用时的不良相互作用等，其目的是尽早发现各类型不良反应，研究不良事件的诱发因素及因果关系，以采取必要的预防措施，避免严重不良事件的重复发生，保障用药安全。干细胞治疗仍处于试验阶段，其不良事件的发生频率或严重程度仍然存在不确定性，因此在进行安全性检查的时候，除了一般的体格检查、症状观测、生化及血液学指标的检测外，可能还需要进行超声心动图监测、免疫学检查等。此外，保留治疗前后的血浆或血清等相关样品，留作后续分析也十分必要。进行细胞移植后，建议评估干细胞的作用时间或生物活性，以确定干细胞在体内的生存状态以及迁移分布情况，最好还能给出干细胞的体内示踪研究的数据。为了充分保障受试者的安全，将试验停止规则纳入研究方案十分必要，特别是在试验早期出现安全问题时。停止规则必须明确规定导致试验必须停止的不良事件（含意外死亡）的数量，并且在对情况进行充分评估之前暂停试验。在试验期间的访视结束后，还应在对受试者进行一段时间的随访，定期了解患者病情变化、指导患者康复及知悉不良事件发生的频率，进一步降低参与试验的受试者的风险。在某些情况下，电话随访可能足以获得所需的信息。在基于药物安全性评价的同时，还需对干细胞的初步疗效数据进行评估。尽管大多数FIH试验缺乏足够大的样本量来评估产品的生物活性和疗效，但初步的治疗效果是进行2期临床试验的重要科学依据。综上，要想临床试验达到满意的效果，上述环节每一项都必须仔细斟酌，除此之外，为了让试验的结果更为稳定、可靠，在细胞培养和制备方面也丝毫不能懈怠。另外，在申请干细胞FIH试验时，研究人员除了熟悉法规和所有的指导文件，还需在开发的早期与审评机构接触，保持互动，确保临床试验合理合规地开展。干细胞治疗作为一项有望实现临床转化的新理论、新技术，除了科研人员在此领域的攻坚克难之外，其临床应用前景也吸引了大量药物研发公司及风投企业的目光。近年来，世界各地的监管机构也越发关注干细胞领域的研究进展，包括干细胞治疗的安全性、有效性及如何有序开展的问题，同时也颁布了多项征求意见稿，如2019年2月发布的《生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿)》，3月发布的《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)》(征求意见稿)等，以确保我国生物技术研究开发活动健康有序开展，规范生物医学新技术临床研究与转化应用。干细胞治疗承载了多方的期盼，各界也在为促成干细胞的临床转化而努力，希望奋斗在一线的各位同志都可以获得很好的临床试验数据，也希望每走的一步都可以让干细胞治疗更靠近临床！（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2019-06期第6版文章，ID：yxckbsc2019060601。图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）
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